House nasceu em uma plantação do Delta. Desde cedo ele era levado para a igreja e acabou se tornando um pastor Batista com a idade de 20 anos. Mas ele acabou não levando a sério o mundo sagrado e religioso que o conduziu a problemas com as mulheres e álcool. Ele também tinha descoberto o poder do blues. Depois de passar tempo em Louisiana na década de 1920, House retornou ao Delta em 1926 e aprendeu a tocar guitarra. Ele trabalhou em Juke Joints locais e festas em House até 1928, quando ele atirou e matou um homem, alegando legítima defesa. House foi enviado a Parchman Farm, uma infame penitenciária de Mississipi. Um ano depois, um juiz reexaminou o seu caso e o libertou da prisão.

House trocou Clarksdale por Lula, Mississipi onde ele conheceu Charley Patton e Willie Brown. Ele tocou e viajou com eles para Grafton, Wisconsin, em 1930, onde todos os três guitarristas de Blues gravaram faixas para a Paramount records. Uma das canções gravadas de House cujo nome era "Preachin' the Blues" era uma poderosíssima canção onde ele mostra como o blues roubou a sua alma da igreja Batista.

House continuou tocando em ocasiões com Patton e Brown até a morte de Patton em 1934. Como remanescente de seu tempo no Mississipi, House trabalhou em jukes joints e em casas de danças com Willie Brown e como artista solo. Em 1941, Alan Lomax realizou gravações de House para a Biblioteca de Congresso. Lomax retornou ao Mississipi em 1942 e prosseguiu com as gravações de House uma segunda vez. House no ano seguinte se mudou para Rochester, Nova Iorque, e simplesmente desapareceu da cena de blues até 1964. Tido como o maior bluesman vivo do Delta, House se tornou um herói para o jovem, o branco, e toda a multidão de Blueseiros dos anos 60. Ele tocou em 1964 no Newport Folk Festival; um ano mais tarde House jogou no Carnegie Hall e assinou um contrato com a CBS Records. O seu álbum Father of the Folk Blues (mais tarde renomeado para Dead Letter) foi um sucesso de critica e o levou a participar dos maiores festivais de Folk e blues no Estados Unidos e na Europa. Em 1969 ele era o assunto de um documentário de blues, simplesmente Son House.

Por volta de 1971 House começou a Ter problemas de saúde. Embora ele tenha participado de ocasionais festivais na década de 70, sua carreira de bluesman começava a acabar. Em 1976 ele se mudou para Detroit. Ele passou a fazer parte do Blues Foundation's Hall of Fame em 1980. House morreu em 1988.